Metal Gear Solid V: The Phantom Pain coloca o jogador novamente no controle de Big Boss, soldado também conhecido como Naked Snake e herói presente em outros títulos da série. Depois dos acontecimentos de Metal Gear Solid: The Peace Walker, Snake se vê vítima de um ataque que o tira de circulação por anos.

De volta à ativa, o soldado deve recrutar um novo exército e partir em uma jornada de vingança, que acaba servindo como ponte para Metal Gear, de MSX.

Metal Gear Solid V: The Phantom Pain é o primeiro jogo da franquia que se passa em um ambiente de mundo aberto, possibilitando ao jogador escolher diferentes táticas para chegar até os seus objetivos.